Kurz gesagt: Epigenetische Uhren sind das am weitesten entwickelte Verfahren, um biologisches Alter zu schätzen. Für Gruppen funktionieren sie gut. Für eine einzelne Person, die nach ein paar Monaten wissen will, ob ihre Umstellung etwas gebracht hat, sind sie noch zu grob. Der Grund liegt nicht in der Idee hinter den Uhren, sondern in der Streuung um jede einzelne Zahl. Zwei Auswertungen derselben Probe können mehrere Jahre auseinanderliegen, und der Körper selbst schwankt innerhalb weniger Wochen in derselben Größenordnung. Ein Teil davon ist inzwischen gelöst. Der Rest ist eine offene Forschungsfrage.
Hinweis zur Einordnung: Dieser Beitrag beschreibt den methodischen Stand der Forschung zu epigenetischen Uhren. Er ist keine medizinische Beratung und keine Diagnose. Ein Alterstest ersetzt keine ärztliche Untersuchung.
Was die Uhren bereits leisten
Vor gut zehn Jahren zeigte sich, dass sich das Lebensalter eines Menschen erstaunlich genau aus chemischen Markierungen an seiner DNA ablesen lässt. Diese Markierungen heißen DNA-Methylierung: kleine chemische Anhänge, die an bestimmten Stellen des Erbguts sitzen und mitbestimmen, wie aktiv ein Gen gerade ist. Die DNA-Sequenz selbst verändern sie nicht.
Ein Rechenmodell, das aus solchen Markierungen ein Alter schätzt, heißt epigenetische Uhr. Interessant ist dabei nicht die Zahl selbst, sondern ihr Abstand zum Ausweis. Wenn die Uhr 58 sagt und im Pass 52 steht, ist das ein Hinweis auf den Zustand des Körpers und kein Rechenfehler.
Dass dieser Abstand etwas bedeutet, ist gut belegt. In vier Langzeitstudien ging ein um fünf Jahre höheres epigenetisches Alter mit einem um 21 Prozent höheren Sterberisiko einher. Der Zusammenhang blieb bestehen, auch nachdem Bildung, Blutdruck, Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen herausgerechnet worden waren (Marioni et al., Genome Biology, 2015). Legt man die verschiedenen Wege zur Messung biologischen Alters nebeneinander, gilt die Methylierungsmessung als der am weitesten entwickelte davon (Jylhävä et al., EBioMedicine, 2017; Horvath und Raj, Nature Reviews Genetics, 2018).
Das ist der Ausgangspunkt für alles Weitere. Die Uhren sind kein Randthema und keine Spielerei. Sie sind in diesem Feld der Goldstandard. Genau deshalb lohnt es sich, über ihre Grenze zu sprechen.
Die Frage verschiebt sich, sobald es um eine einzelne Person geht
Ein Modell kann sehr gut darin sein, tausend Menschen zu sortieren, und trotzdem zu ungenau, um bei einer einzelnen Person zwei Messungen zu vergleichen. Das klingt widersprüchlich, ist aber ein bekanntes Muster in der Messtechnik.
Für eine Studie reicht es, wenn sich ein Effekt im Mittel über 200 Personen zeigt. Ausreißer nach oben und unten gleichen sich dabei gegenseitig aus. Bei einer Person gibt es nichts, was sich ausgleichen könnte. Da steht eine Zahl gegen eine Zahl.
Und das ist die Frage, die Menschen tatsächlich stellen, wenn sie einen Test kaufen. Nicht: Wie sortiere ich mich in eine Bevölkerung ein. Sondern: Hat das, was ich seit Januar anders mache, etwas verändert.
Wie stark schwankt die Zahl, wenn sich gar nichts ändert?
Deutlich stärker, als die Darstellung in den meisten Reports vermuten lässt. Eine Arbeitsgruppe um Albert Higgins-Chen und Morgan Levine hat 2022 sechs verbreitete Uhren genau daraufhin geprüft. Dafür wurde dieselbe Blutprobe zweimal ausgewertet. Am Menschen konnte sich also nichts geändert haben, weil er gar nicht beteiligt war. Zwischen den beiden Ergebnissen lagen trotzdem Abweichungen von bis zu neun Jahren (Higgins-Chen et al., Nature Aging, 2022).
Woher das kommt, hatte eine Untersuchung an 350 Blutproben zwei Jahre zuvor gezeigt. Die Chips, mit denen gemessen wird, lesen mehrere Hunderttausend einzelne Stellen im Erbgut ab. Diese Stellen sind unterschiedlich verlässlich. Manche liefern bei einer Wiederholung fast denselben Wert, andere streuen erheblich (Sugden et al., Patterns, 2020). Entscheidend ist also nicht, wie viele Stellen gemessen werden, sondern welche.
Dazu kommt ein dritter Punkt: Die verbreiteten Uhren messen nicht dasselbe. Elf gängige Modelle nebeneinandergelegt korrelieren untereinander teils nur schwach, weil sie auf verschiedene Zielgrößen trainiert wurden (Liu et al., Aging Cell, 2020). Zwei Uhren, die für dieselbe Person verschiedene Werte ausgeben, widersprechen sich deshalb nicht. Sie beantworten verschiedene Fragen.
In jeder einzelnen Zahl stecken damit mindestens vier Anteile übereinander. Der Report trennt sie nicht. Er gibt ein Ergebnis aus.
Der zweite Anteil kommt aus dem Körper selbst
Selbst mit einem perfekten Labor wäre das Problem nicht gelöst. Denn auch der Mensch schwankt.
Eine japanische Arbeitsgruppe hat zwei gesunde Männer über drei Monate hinweg wiederholt beprobt und jedes Mal das epigenetische Alter berechnet. Bei einer der geprüften Uhren lagen zwischen dem höchsten und dem niedrigsten Wert mehr als acht Jahre. Schon von einem Tag auf den nächsten waren Sprünge von mehreren Jahren möglich (Komaki et al., Clinical Epigenetics, 2022).
Ein Teil davon lässt sich erklären. Blut ist keine gleichförmige Flüssigkeit, sondern eine Mischung verschiedener Zellsorten, und jede Sorte trägt ein eigenes Methylierungsmuster. Verschiebt sich die Mischung, etwa während eines Infekts, verschiebt sich das Ergebnis mit (Jaffe und Irizarry, Genome Biology, 2014).
Nur erklärt das nicht alles. In der japanischen Arbeit blieben die Sprünge auch dann bestehen, nachdem die Zellzusammensetzung herausgerechnet worden war. Ein Teil der kurzfristigen Schwankung ist bis heute offen. Für die Praxis heißt das: Ein Teil des Unterschieds zwischen zwei Messungen ist weder Messfehler noch Alterung, sondern schlicht Tagesform.
Warum das genau die interessante Frage trifft
Stellt man die Zahlen nebeneinander, wird das Problem sichtbar. In der ersten kontrollierten Studie zu einem achtwöchigen Ernährungs- und Lebensstilprogramm sank das epigenetische Alter der Teilnehmer um 3,23 Jahre gegenüber der Kontrollgruppe (Fitzgerald et al., Aging, 2021). Das ist ein plausibler Effekt in einer plausiblen Größe.
Er ist nur kleiner als das Rauschen, das ihn umgibt.
Die Autoren der Zuverlässigkeitsarbeit formulieren es direkt: Wenn eine Maßnahme das epigenetische Alter im Mittel um 2 Jahre senkt, eine technische Streuung von 8 Jahren aber sowohl auf der ersten als auch auf der zweiten Messung liegt, wird dieser Effekt vermutlich überdeckt (Higgins-Chen et al., 2022).
Wie sehr das trägt, zeigte Anfang 2023 die bisher größte kontrollierte Studie dazu. In der CALERIE-Studie sollten 220 Erwachsene ihre Kalorienzufuhr zwei Jahre lang um 25 Prozent senken. Ein Modell, das das Alterungstempo misst, zeigte eine Verlangsamung. Die klassischen Alters-Uhren zeigten keine bedeutsame Veränderung (Waziry et al., Nature Aging, 2023). Zwei Jahre strenge Diät, 220 Personen, und die Frage bleibt am Rand der Messbarkeit.
Für eine große Studie ist das lösbar, indem man mehr Teilnehmer einschließt. Für die einzelne Person ist es nicht lösbar. Sie hat nur ihre zwei Messungen.
Ein Teil des Problems ist inzwischen gelöst
Dieselbe Arbeit von 2022 hat auch einen Ausweg gezeigt, und der ist der eigentliche Fortschritt. Statt die einzelnen Messstellen direkt in die Uhr einzusetzen, berechnet man aus allen Stellen zuerst gemeinsame Grundmuster, sogenannte Hauptkomponenten. Vereinfacht gesagt: Man hört nicht mehr auf jede einzelne Stimme, sondern auf den Chor. Wenn ein einzelner Sänger danebenliegt, fällt das kaum ins Gewicht.
Der Effekt ist erheblich. Die Abweichung zwischen zwei Auswertungen derselben Probe sinkt von bis zu neun Jahren auf etwa anderthalb. Für Studien bedeutet das, dass zwischen 1,35-mal und 10-mal weniger Teilnehmer nötig sind, um denselben Effekt nachzuweisen (Higgins-Chen et al., 2022).
Das ist viel. Es reicht nur nicht bis zur einzelnen Person. Anderthalb Jahre Streuung sind immer noch fast die Hälfte des Effekts aus der Fitzgerald-Studie. Und die biologische Schwankung von oben wird davon gar nicht berührt: Hauptkomponenten beheben Messfehler, keine Tagesform.
Was noch offen ist
Die eigentliche Frage lautet: Lässt sich aus mehreren Uhren ein gemeinsames Signal bilden, das empfindlicher ist als jede einzelne Uhr, ohne dass dabei die echten Unterschiede mit weggeglättet werden? Drei Dinge müssten dafür zusammenkommen.
Erstens braucht man beide Arten von Wiederholung. Wer nur dieselbe Probe doppelt auswertet, misst den Laborfehler. Wer nur neue Proben derselben Person nimmt, bekommt Laborfehler und Alltagsschwankung in einer einzigen Zahl und kann sie nicht mehr auseinanderziehen. Erst beide zusammen ergeben ein Bild.
Zweitens muss ein Modell diese Ebenen sauber trennen. Was gehört zur Person, was zum Zeitpunkt, was zur jeweiligen Uhr, was zum Labor. Mehrstufige Modelle dieser Art sind in der Statistik seit Jahrzehnten bekannt. Auf epigenetische Uhren angewendet worden sind sie bisher kaum.
Drittens fehlt eine Zahl, die es bei jedem Blutdruckmessgerät gibt. Wie groß muss eine Veränderung mindestens sein, damit sie sicher keine Zufallsschwankung mehr ist? Solange diese Schwelle nicht bestimmt ist, bleibt jede Aussage über einen persönlichen Verlauf eine Vermutung. Übersichtsarbeiten fordern seit Jahren, Zuverlässigkeit systematisch mitzuberichten (Bell et al., Genome Biology, 2019). Passiert ist es bisher selten.
Woran sich eine Lösung messen lassen müsste
Die dritte Zeile ist dabei die wichtigste, weil sie die Bremse ist. Rauschen lässt sich beliebig verringern, indem man immer stärker glättet. Am Ende steht dann eine sehr stabile Zahl, die über das Alter nichts mehr aussagt.
Eine Zusammenführung mehrerer Uhren ist deshalb erst dann gelungen, wenn sie zwei Dinge gleichzeitig schafft: ruhiger sein als jede Einzeluhr und das Alterssignal behalten. Jedes der drei Kriterien muss gegen die beste vergleichbare Einzeluhr geprüft werden, nicht gegen den Durchschnitt aller Uhren. Sonst gewinnt man den Vergleich, indem man sich schwache Gegner sucht.
Was das heute für eine Messung bedeutet
Drei Dinge folgen daraus für jeden, der jetzt einen Test macht.
Die erste Zahl ist ein Ausgangspunkt, kein Urteil. Sie trägt eine Unsicherheit von mehreren Jahren, unabhängig davon, wie viele Nachkommastellen im Report stehen.
Der Nutzen entsteht aus der Wiederholung unter gleichen Bedingungen. Gleiches Verfahren, gleicher Anbieter, möglichst ähnlicher Zeitpunkt. Wer zwischendurch den Anbieter wechselt, vergleicht zwei verschiedene Uhren und nicht zwei Zeitpunkte.
Und der Abstand sollte groß genug sein. Bei einer Streuung im Bereich von ein bis zwei Jahren sagt eine Wiederholung nach acht Wochen wenig. Nach ein bis zwei Jahren sagt sie etwas.
Das ist der ehrliche Stand. Die Methode ist gut genug, um einen Verlauf zu beginnen. Sie ist noch nicht gut genug, um jede einzelne Maßnahme für sich zu bewerten. Der Unterschied zwischen beidem ist reine Messgenauigkeit, und daran lässt sich arbeiten. Wir halten das für die interessanteste offene Frage im Feld, und wir würden gern hören, wie andere sie angehen.
Quellen und Studien
Primärquellen, zuletzt geprüft am 4. April 2023.
- Bell CG, Lowe R, Adams PD, et al. DNA methylation aging clocks: challenges and recommendations. Genome Biology. 2019;20(1):249. doi:10.1186/s13059-019-1824-y
- Fitzgerald KN, Hodges R, Hanes D, et al. Potential reversal of epigenetic age using a diet and lifestyle intervention: a pilot randomized clinical trial. Aging. 2021;13(7):9419-9432. doi:10.18632/aging.202913
- Higgins-Chen AT, Thrush KL, Wang Y, et al. A computational solution for bolstering reliability of epigenetic clocks: implications for clinical trials and longitudinal tracking. Nature Aging. 2022;2(7):644-661. doi:10.1038/s43587-022-00248-2
- Horvath S, Raj K. DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing. Nature Reviews Genetics. 2018;19(6):371-384. doi:10.1038/s41576-018-0004-3
- Jaffe AE, Irizarry RA. Accounting for cellular heterogeneity is critical in epigenome-wide association studies. Genome Biology. 2014;15(2):R31. doi:10.1186/gb-2014-15-2-r31
- Jylhävä J, Pedersen NL, Hägg S. Biological age predictors. EBioMedicine. 2017;21:29-36. doi:10.1016/j.ebiom.2017.03.046
- Komaki S, Ohmomo H, Hachiya T, et al. Evaluation of short-term epigenetic age fluctuation. Clinical Epigenetics. 2022;14(1):76. doi:10.1186/s13148-022-01293-9
- Liu Z, Leung D, Thrush K, et al. Underlying features of epigenetic aging clocks in vivo and in vitro. Aging Cell. 2020;19(10):e13229. doi:10.1111/acel.13229
- Marioni RE, Shah S, McRae AF, et al. DNA methylation age of blood predicts all-cause mortality in later life. Genome Biology. 2015;16(1):25. doi:10.1186/s13059-015-0584-6
- Sugden K, Hannon EJ, Arseneault L, et al. Patterns of reliability: assessing the reproducibility and integrity of DNA methylation measurement. Patterns. 2020;1(2):100014. doi:10.1016/j.patter.2020.100014
- Waziry R, Ryan CP, Corcoran DL, et al. Effect of long-term caloric restriction on DNA methylation measures of biological aging in healthy adults from the CALERIE trial. Nature Aging. 2023;3(3):248-257. doi:10.1038/s43587-022-00357-y
Dieser Artikel hat informativen Charakter und gibt den Wissensstand zum Veröffentlichungsdatum wieder. Er stellt keine gesundheitsbezogene Aussage im Sinne der Verordnung (EG) Nr. 1924/2006 dar.
